Putting the pieces together: The total synthesis of the natural macrolide oasomycin A has been realized. Key fragment couplings include an anti-Felkin selective aldol addition (green), Kociensky–Julia olefinations (red), and competitive Weinreb amide acylation reaction (blue). The utility of the 4,5-diphenyloxazole as a carboxy surrogate and the late-stage macrolactonization affording the 42-membered macrocycle of oasomycin A are also described.

Putting the pieces together: The total synthesis of the natural macrolide oasomycin A has been realized. Key fragment couplings include an anti-Felkin selective aldol addition (green), Kociensky–Julia olefinations (red), and competitive Weinreb amide acylation reaction (blue). The utility of the 4,5-diphenyloxazole as a carboxy surrogate and the late-stage macrolactonization affording the 42-membered macrocycle of oasomycin A are also described.

Putting the pieces together: The total synthesis of the natural macrolide oasomycin A has been realized. Key fragment couplings include an anti-Felkin selective aldol addition (green), Kociensky–Julia olefinations (red), and competitive Weinreb amide acylation reaction (blue). The utility of the 4,5-diphenyloxazole as a carboxy surrogate and the late-stage macrolactonization affording the 42-membered macrocycle of oasomycin A are also described.

Has aspirations: The total synthesis of (+)-azaspiracid-1 has been realized. The ABCD fragment was synthesized in 20 linear steps and 16 % overall yield through the enantioselective syntheses of the AB sulfone and the CD aldehyde, their coupling by a sulfone anion addition, and a thermodynamically controlled bis(spiroketalization) event. The E, FG, and HI ring fragments were synthesized enantioselectively and then coupled by using aldol methodology. Finally, a complex addition of the anion of the anomeric EFGHI sulfone to the ABCD aldehyde completed the synthesis in 26 linear steps and 2.7 % yield.

Ziel erreicht: Die Totalsynthese von (+)-Azaspiracid-1 wird beschrieben. Das ABCD-Fragment wurde in 20 linearen Stufen in einer Gesamtausbeute von 16 % erhalten: durch enantioselektive Synthesen des AB-Sulfons und des CD-Aldehyds, ihr Kuppeln durch Sulfonanionaddition und eine thermodynamisch gesteuerte Bisspiroketalisierung. Die Fragmente für die E-, FG- und HI-Ringsysteme wurden enantioselektiv synthetisiert und anschließend mit einer Aldolmethode gekuppelt. Letzter Schritt der 26 lineare Stufen umfassenden Synthese, die eine Ausbeute von 2.7 % ergibt, war eine komplexe Addition des Anions des anomeren EFGHI-Sulfons an den ABCD-Aldehyd.

Vom Einzelnen zum Ganzen: Die Totalsynthese des natürlichen Makrolids Oasomycin A wurde abgeschlossen. Zu den zentralen Fragmentverknüpfungen gehören eine anti-Felkin-selektive Aldoladdition (grün), Kociensky-Julia-Olefinierungen (rot) und eine konkurrierende Weinreb-Amid-Acylierung (blau). Die Nützlichkeit von 4,5-Diphenyloxazol als Carboxy-Ersatz und die zu einem späten Zeitpunkt durchgeführte Makrolactonisierung, die den 42-gliedrigen Makrocyclus von Oasomycin A liefert, werden ebenfalls beschrieben.

Vom Einzelnen zum Ganzen: Die Totalsynthese des natürlichen Makrolids Oasomycin A wurde abgeschlossen. Zu den zentralen Fragmentverknüpfungen gehören eine anti-Felkin-selektive Aldoladdition (grün), Kociensky-Julia-Olefinierungen (rot) und eine konkurrierende Weinreb-Amid-Acylierung (blau). Die Nützlichkeit von 4,5-Diphenyloxazol als Carboxy-Ersatz und die zu einem späten Zeitpunkt durchgeführte Makrolactonisierung, die den 42-gliedrigen Makrocyclus von Oasomycin A liefert, werden ebenfalls beschrieben.

Vom Einzelnen zum Ganzen: Die Totalsynthese des natürlichen Makrolids Oasomycin A wurde abgeschlossen. Zu den zentralen Fragmentverknüpfungen gehören eine anti-Felkin-selektive Aldoladdition (grün), Kociensky-Julia-Olefinierungen (rot) und eine konkurrierende Weinreb-Amid-Acylierung (blau). Die Nützlichkeit von 4,5-Diphenyloxazol als Carboxy-Ersatz und die zu einem späten Zeitpunkt durchgeführte Makrolactonisierung, die den 42-gliedrigen Makrocyclus von Oasomycin A liefert, werden ebenfalls beschrieben.

Clever zu Clavolonin: Eine Totalsynthese des Lycopodium-Alkaloids Clavolonin (2) beginnt mit der linearen Vorstufe 1, die die 16-Kohlenstoffatom-Kette bereits enthält (siehe Schema). Intramolekulare und transannulare Kaskadensequenzen ausgehend von linearen wie makrocyclischen Vorstufen wurden untersucht. Eine Vielfalt polycyclischer Strukturen ist schnell aus einfachen acyclischen Vorstufen zugänglich.

Further experimental support for the Cornforth model is obtained from a systematic study of aldol reactions between methyl-substituted E and Z enolates and α-oxygen-substituted aldehydes. The observed dependence of diastereofacial selectivity on enolate configuration in this case is more consistent with the Cornforth model than with the the polar Felkin–Anh model (see scheme; X=OR, NR₂, Cl).

Weitere experimentelle Bestätigung für das Cornforth-Modell wurde im Rahmen einer Untersuchung der Aldolreaktion von Methyl-substituierten E- und Z-Enolaten mit α-Sauerstoff-substituierten Aldehyden erhalten. Die beobachtete Abhängigkeit der Diastereoseitenselektivität von der Konfiguration des Enolats ist eher mit dem Cornforth-Modell in Einklang als mit dem polaren Felkin-Anh-Modell (siehe Schema; X=OR, NR₂, Cl).

A tandem transannular [4+2] cycloaddition strategy is presented for the synthesis of the class of natural products containing FR182877 (1) and hexacyclinic acid (2). As part of this program, a tandem transannular [4+2] cycloaddition reaction has been employed in the enantioselective synthesis of (−)-FR182877 (1) via the macrocyclic precursor (3).

The total syntheses of the marine macrolides pectenotoxins-4 and -8 have been realized. The pectenotoxins are a new class of marine macrolides that exhibit a high level of biological activity. Key fragment couplings include a Felkin-selective Grignard addition reaction (green), a metalated dimethylhydrazone alkylation (red), and a late-stage olefination reaction with a β-alkoxy sulfone (blue). The utility of the N-phenylamide as a carboxy surrogate and the use of the base labile tert-butoxydiphenylsilyl ether is also described.

The total syntheses of the marine macrolides pectenotoxins-4 and -8 have been realized. The pectenotoxins are a new class of marine macrolides that exhibit a high level of biological activity. Key fragment couplings include a Felkin-selective Grignard addition reaction (green), a metalated dimethylhydrazone alkylation (red), and a late-stage olefination reaction with a β-alkoxy sulfone (blue). The utility of the N-phenylamide as a carboxy surrogate and the use of the base labile tert-butoxydiphenylsilyl ether is also described.

Sufficiently stable intermediates formed in the reaction of N-acylpyrroles (1) with hydride and Grignard reagents can undergo further synthetic transformations and chromatographic purification to enable the generation of pyrrolecarbinols 2 in 76–95 % yields [Eq. (1)].

Stabile Zwischenstufe: Die Pyrrolcarbinole 2, die in Ausbeuten von 76–95 % bei der Reaktion von N-Acylpyrrolen 1 mit Grignard-Reagentien und Hydriden entstehen [Gl. (1)], sind derart stabil, dass sie sich für die chromatographische Aufreinigung und weitere synthetische Umsetzungen eignen.

Die Totalsynthesen der marinen Makrolide Pectenotoxin-4 und -8 wurden vollendet. Die Pectenotoxine sind eine neu erschlossene Klasse mariner Naturstoffe mit außerordentlich starker biologischer Aktivität. Entscheidende Kupplungsschritte waren eine Felkin-selektive Grignard-Addition (geknüpfte Bindung grün dargestellt), eine Alkylierung mit einem metallierten Dimethylhydrazon (rot) sowie eine Olefinierung mit einem β-Alkoxysulfon (blau) in einem späten Stadium der Synthese. Die Verwendung von N-Phenylamiden als Ersatz für Carboxygruppen und von basenlabilen tert-Butoxydiphenylsilylethern spielte ebenfalls eine große Rolle.

Die Totalsynthesen der marinen Makrolide Pectenotoxin-4 und -8 wurden vollendet. Die Pectenotoxine sind eine neu erschlossene Klasse mariner Naturstoffe mit außerordentlich starker biologischer Aktivität. Entscheidende Kupplungsschritte waren eine Felkin-selektive Grignard-Addition (geknüpfte Bindung grün dargestellt), eine Alkylierung mit einem metallierten Dimethylhydrazon (rot) sowie eine Olefinierung mit einem β-Alkoxysulfon (blau) in einem späten Stadium der Synthese. Die Verwendung von N-Phenylamiden als Ersatz für Carboxygruppen und von basenlabilen tert-Butoxydiphenylsilylethern spielte ebenfalls eine große Rolle.

Eine Sequenz transanularer [4+2]-Cycloadditionen ist das Kernstück einer Strategie für die Synthese von Mitgliedern der Naturstoffklasse, zu der FR182877 1 und Hexacyclinsäure 2 gehören. Am Beispiel der enantioselektiven Synthese ersterer Verbindung über eine intramolekulare Tandem-[4+2]-Cycloaddition ausgehend von der makrocyclischen Vorstufe 3 wird die Leistungsfähigkeit der Strategie demonstriert.

Chirale Aluminiumkomplexe 3 dienten als Katalysatoren für die stereoselektive Synthese von cis-5-substituierten 2-Oxazolin-4-carboxylaten ausgehend vom Oxazol 1 und Aldehyden. Für die 25 eingesetzten aromatischen Aldehyde lag die cis-Diastereoselektivität zwischen 3:1 und 50:1, die Enantioselektivität betrug zwischen 92 und 99 %.

Luftstabil und wiederverwendbar ist der Cu^II-Bis(oxazolin)-Komplex 1, der enantio- und diastereoselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktionen von β,γ-ungesättigten α-Oxosäure-Derivaten 2 mit Vinylethern zu substituierten Dihydropyranen 3 effizient katalysiert [Gl. (1)]. Die Kristallstruktur von 1 in Verbindung mit Modellrechnungen legt nahe, daß durch Austausch der beiden H₂O-Liganden gegen das chelatisierende Substrat ein reaktives Intermediat entsteht. X=OEt, N(OMe)Me; R=Alkyl, Aryl, Alkoxy, Thiobenzyl.

Die Kontrolle derElemente planarer und axialer Chiralität ist die größte Herausforderung bei der Synthese des Aglycons von Vancomycin – Vancomycin ist der Prototyp einer Familie von Glycopeptid-Antibiotika, die effektiv zur Behandlung von Infektionen durch das Methicillin-resistente Bakterium Staphylococcus aureus eingesetzt werden. Die erste Totalsynthese des Vancomycin- und des Eremomycin-Aglycons gibt Aufschluß über den Einfluß der Struktur auf die kinetische und thermodynamische Kontrolle der atropselektiven Makrocyclisierungen.

Die Kontrolle derElemente planarer und axialer Chiralität ist die größte Herausforderung bei der Synthese des Aglycons von Vancomycin – Vancomycin ist der Prototyp einer Familie von Glycopeptid-Antibiotika, die effektiv zur Behandlung von Infektionen durch das Methicillin-resistente Bakterium Staphylococcus aureus eingesetzt werden. Die erste Totalsynthese des Vancomycin- und des Eremomycin-Aglycons gibt Aufschluß über den Einfluß der Struktur auf die kinetische und thermodynamische Kontrolle der atropselektiven Makrocyclisierungen.

Die als Antitumormittel hochwirksamen Bryostatine werden derzeit klinisch (Phase II) für die Behandlung zahlreicher Krebsformen getestet. Aldolreaktionen und gerichtete Reduktionen sind die wesentlichen Schritte beim Aufbau der Fragmente A–C in der Totalsynthese der Titelverbindung. Den Kupplungen dieser Fragmente via Sulfon-Olefinierung und Alkylierung folgte eine Makrolactonisierung und die Einführung der Methoxycarbonylmethylidenreste an den Ringen B und C. LG=Abgangsgruppe; PMB=p-Methoxybenzyl.

Air-stable and recyclable, the Cu^II–(bis)oxazoline complex 1 efficiently catalyzes diastereo- and enantioselective hetero-Diels–Alder reactions between β,γ-unsaturated α-keto acid derivatives 2 and vinyl ethers for the synthesis of substituted dihydropyrans 3 [Eq. (1)]. Results of the crystal structure analysis of 1 in combination with calculations on model compounds indicate the formation of a reactive intermediate through replacement of the two H₂O ligands with a chelating substrate. X=OEt, N(OMe)Me; R=alkyl, aryl, alkoxy, thiobenzyl.

Controlling the elements of planar and axial chirality are the principal challenges in the synthesis of the aglycon of vancomycin. Vancomycin is the prototypical member of the glycopeptide family of antibiotics which are effective for the treatment of infections by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. The first total syntheses of the vancomycin and eremomycin aglycons provide insight into the influence of structure on kinetic and thermodynamic control of atropselective macrocyclizations.

The potent bryostatin antitumor agents are currently in phase II clinical trials for the treatment of a variety of forms of cancer. Aldol reactions and directed reductions are among the essential steps for the formation of fragments A–C in the total synthesis of the title compound. Coupling of these fragments by sulfone-based olefination and alkylation reactions was followed by macrocyclization and introduction of the enoate moieties on rings B and C.

Controlling the elements of planar and axial chirality are the principal challenges in the synthesis of the aglycon of vancomycin. Vancomycin is the prototypical member of the glycopeptide family of antibiotics which are effective for the treatment of infections by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. The first total syntheses of the vancomycin and eremomycin aglycons provide insight into the influence of structure on kinetic and thermodynamic control of atropselective macrocyclizations.