A cyclic catalyst to pair up sugars

Linking sugar molecules together to make complex carbohydrates is a geometrical challenge. For a six-carbon sugar such as glucose, there are six different possible linkage sites and also two possible configurations in which to anchor the incipient bond. Park et al. developed a ring-shaped, dimeric catalyst that pairs sugars after one of them has been modified with a chloride. The thiourea-based catalyst appears to pull away the chloride while simultaneously activating the incoming second sugar. The resultant bond-forming process reliably inverts the initial C–Cl configuration.

Science, this issue p. 162

Abstract

Difluoromethyl groups possess specific steric and electronic properties that invite their use as chemically inert surrogates of alcohols, thiols, and other polar functional groups important in a wide assortment of molecular recognition processes. We report here a method for the catalytic, asymmetric, migratory geminal difluorination of β-substituted styrenes to access a variety of products bearing difluoromethylated tertiary or quaternary stereocenters. The reaction uses commercially available reagents (m-chloroperbenzoic acid and hydrogen fluoride pyridine) and a simple chiral aryl iodide catalyst and is carried out readily on a gram scale. Substituent effects and temperature-dependent variations in enantioselectivity suggest that cation-π interactions play an important role in stereodifferentiation by the catalyst.

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Transannular chemical reactions are unparalleled in their ability to generate high degrees of stereochemical and architectural complexity in a single transformation. However, the successful application of this approach in synthesis depends on the ability to predict and control the outcome of the transannular reaction. Use of a chiral catalyst in this context represents an attractive, yet unused, strategy. This report describes a catalytic, asymmetric transannnular Diels-Alder (TADA) reaction that affords polycyclic products in high enantiomeric excess. This catalyst system can also alter the inherent diastereoselectivity of cyclizations with substrates containing chiral centers. Additionally, the catalytic enantioselective TADA has been used as the key step in a total synthesis of the sesquiterpene 11,12-diacetoxydrimane; this route may provide a general approach to the polycyclic carbon framework shared by many terpene natural products.

Urea-ka! A new role for urea-based chiral catalysts has been uncovered in the asymmetric allylation of acylhydrazones with allylindium reagents (see scheme; Bz: benzoyl). The best results were obtained using the bifunctional catalyst 1, which bears a Lewis basic sulfinamide. This example represents the first highly enantioselective addition of an organometallic reagent catalyzed by a chiral urea catalyst.

Straighten out the mixture: A dynamic mixture of acyclic isomers of tributyltin enolates undergoes a {Cr(salen)}-catalyzed alkylation reaction to generate methyl ketones that contain α-carbonyl quaternary stereocenters in high yield and enantioselectivity (salen=N,N′-bis(salicylidene)ethylenediamine dianion). A mechanism is proposed which involves halide activation by a cationic metal complex.

In einer neuen Rolle finden sich chirale Harnstoffkatalysatoren bei der asymmetrischen Allylierung von Acylhydrazonen mit Allylindiumreagentien (siehe Schema; Bz=Benzoyl). Die besten Ergebnisse lieferte der difunktionelle Katalysator 1 mit Lewis-basischer Sulfinamideinheit. Das Beispiel zeigt die erste hoch enantioselektive Addition eines Organometallreagens mithilfe eines chiralen Harnstoffkatalysators.

„Entmischt“: Eine dynamische Mischung acyclischer Isomere von Tributylzinnenolaten liefert in einer {Cr(salen)}-katalysierten Alkylierung in hoher Ausbeute und Enantioselektivität Methylketone mit einem quartären Stereozentrum in α-Stellung zur Carbonylgruppe (salen=N,N′-Bis(salicyliden)ethylendiamin-Dianion). Als Mechanismus wird eine Halogenidaktivierung durch einen kationischen Metallkomplex vorgeschlagen.

Dual activation: The bifunctional primary amine thiourea catalyst 1 promotes the highly enantioselective direct conjugate addition of α-branched aldehydes to nitroalkenes (see scheme). Cooperative activation of both the nucleophile and electrophile allows the use of mild reaction conditions and provides access to a wide variety of adducts with vicinal quaternary and tertiary stereogenic centers (>90 % ee).

Wasserstoffbrücken bestimmen die Struktur eines großen Teils der uns umgebenden Materie. Die ungewöhnlichen Eigenschaften von flüssigem Wasser, die Faltung von Proteinen zu stabilen dreidimensionalen Strukturen, die DNA-Basenpaarung und die Bindung von Liganden an Rezeptoren beruhen auf dieser nichtkovalenten Wechselwirkung. Neben ihrer strukturgebenden Rolle haben Wasserstoffbrücken auch entscheidende Funktionen bei katalytischen Prozessen. Enzyme beschleunigen viele biochemische Reaktionen, indem sie die Elektronendichte eines Elektrophils durch Bildung einer Wasserstoffbrücke verringern und es so für den nucleophilen Angriff aktivieren. In der organischen Synthese hat man das Potenzial dieser Strategie erkannt, und niedermolekulare Verbindungen, insbesondere chirale Wasserstoffbrückendonoren, wurden als Katalysatoren für enantioselektive Synthesen entwickelt. Dieser Aufsatz zeigt, welche strukturellen und mechanistischen Merkmale in wasserstoffbrückenvermittelten Katalyseprozessen zu hohen Enantioselektivitäten führen.

Doppelte Aktivierung: Der difunktionelle Katalysator 1 – ein primäres Amin und zugleich ein Thioharnstoffderivat – ermöglicht die hoch enantioselektive direkte konjugierte Addition von α-verzweigten Aldehyden an Nitroalkene (siehe Schema) durch kooperative Aktivierung von Nucleophil und Elektrophil. Unter milden Reaktionsbedingungen ist eine Vielzahl an Addukten mit benachbarten quartären und tertiären Stereozentren zugänglich (>90 % ee).

We report the discovery of asymmetric aza-Baylis–Hillman (ABH) reactions of N-p-nitrobenzenesulfonylimines with methyl acrylate catalyzed by chiral thiourea derivatives. A series of aromatic imines was found to undergo coupling with methyl acrylate with unprecedented levels of enantioselectivity (87–99% ee), albeit only in modest (25–49%) yields. A DABCO-acrylate-imine adduct was isolated as a key intermediate in the ABH reaction. We provide a mechanistic analysis based on the identity of this intermediate as well as kinetic investigations and isotope studies, and propose a rationale for the observed limitations in yield. Synthetic applications of the ABH products are also described.

Approaching “privileged” status? A new and highly effective enantioselective catalyst for the nitro-Mannich reaction was identified by modification of thiourea-based Strecker catalysts (see scheme). Products are obtained in high enantiomeric purity and up to 16:1 diastereoselectivity.

Eine maßgeschneiderte asymmetrische katalytische Reaktion wurde für den zentralen Chinon-Diels-Alder-Schritt in den Totalsynthesen der Titelverbindungen eingesetzt (siehe Schema für die Synthese von Colombiasin A).

Naturstoffe dienen als Vorbilder für die asymmetrische Katalyse in Syntheseansätzen für Colombiasin A und verwandten komplexen Zielverbindungen. Die Entdeckung hoch selektiver Diels-Alder-Reaktionen von Chinonen mit dem neuen, monomeren Schiff-Base-Chrom(III)-Komplex 1 als Katalysator war ein wichtiger Schritt in dem Unterfangen (siehe Schema; TES=Triethylsilyl, DBU=1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en).

Preiswerte aromatische Substanzen sind die Substrate für hoch enantioselektive acylierende Mannich-Reaktionen, die durch den chiralen H-Brücken-Donor-Thioharnstoff 1 katalysiert werden. Auf diese Art sind nützliche 1-substituierte Dihydroisochinoline zugänglich (siehe Schema; TrocCl=(2,2,2-Trichlorethyl)chlorformiat, TBS=Tributylsilyl), die in enantiomerenangereicherte 1-substituierte Tetrahydroisochinoline überführt werden können.

Ins Rampenlicht der asymmetrischen Katalyse treten kondensierte und nichtkondensierte N-Heterocyclen als neue Nucleophile für die konjugierte Addition an ungesättigte Imide und Enone. In Gegenwart eines chiralen (Salen)aluminium(III)-Komplexes werden überwiegend hohe Enantioselektivititäten erzielt (siehe Schema). Salen=N,N′-Bis (salicylaldehydo)ethylendiamin).

New nucleophiles in the arena of asymmetric catalysis, fused and nonfused N-heterocycles undergo conjugate addition to unsaturated imides and enones in the presence of a chiral [(salen)Al^III] complex with generally high enantioselectivities (see scheme; salen=N,N′-bis(salicylaldehydo)ethylenediamine).

Mach's beste draus: Nutze die geringe Selektivität der [Co(salen)]-katalysierten kinetischen Enantiomerentrennung terminaler Epoxide mit N-Boc-Sulfonamiden für eine effiziente Eintopfsynthese enantiomerenreiner Aminoalkoholderivate und gelange so zu einem allgemeinen Weg zu den Titelverbindungen (siehe Schema; Boc=tert-Butoxycarbonyl; Ns=2-Nitrobenzolsulfonyl).

If life deals you a lemon …: Low selectivity in the [Co(salen)]-catalyzed kinetic resolution of terminal epoxides with N-Boc sulfonamides is parlayed into an efficient one-pot synthesis of enantiopure amino alcohol derivatives. This provides the foundation for a general route to the title compounds (see scheme; Boc=tert-butoxycarbonyl; Ns=2-nitrobenzenesulfonyl).

Eine konzertierte En-Reaktion zwischen Silylenolethern und einfachen Aldehyden wird von chiralen (Schiff-Base-)Cr^III-Komplexen mit hoher Stereoselektivität katalysiert (siehe Schema). Auf diesem Weg werden direkt enantioangereicherte β-Hydroxysilylenolether-Derivative erhalten, die bekanntlich nützliche Intermediate für die stereokontrollierte Synthese von substituierten Polyolgerüsten sind.

A concerted ene reaction between silyl enol ethers and simple aldehydes is catalyzed by chiral (Schiff base) Cr^III complexes with high stereoselectivity (see scheme). This method leads directly to enantioenriched β-hydroxy silyl enol ether derivatives, which are known to be useful intermediates for the stereocontrolled synthesis of substituted polyol frameworks.

We report an improved synthesis of α,β-unsaturated imides, a class of compounds that has been identified as broadly useful in (salen)aluminum-catalyzed asymmetric conjugate addition reactions. An efficient, scaleable procedure for the synthesis of phosphonate imide reagent 4 is described, as well as a DBU-mediated Horner WadsworthEmmons reaction that affords the target compounds in high yield and (E)-selectivity and with good functional group tolerance.

Den CO-Druck niedrig halten – dies ist wichtig bei einer neuen Methode für die Carbonylierung terminaler Epoxide. Hierbei werden enantiomerenreine β-Hydroxymorpholinylamide direkt gebildet [Gl. (1)]; diese Synthesebausteine lassen sich in einer Reihe von Acyltransferreaktionen einsetzen. Ein präparativ besonders nützliches Beispiel ist die kurze Synthese von δ-Hydroxy-β-oxoestern, Schlüsselintermediaten für die Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus der Klasse der Statine.

Unkomplizierter Zugang zu präparativ nützlichen Zwischenprodukten: Einfache α,β-ungesättigte Aldehyde sind für die asymmetrische Hetero-Diels-Alder-Reaktion mit inversem Elektronenbedarf ausgezeichnete Substrate, wenn die Reaktion durch einen Cr^III-Schiff-Basen-Komplex katalysiert wird und ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines 4-Å-Molekularsiebs abläuft (siehe Schema; R¹, R²=Alkyl oder Aryl). Dihydropyrane wurden mit guten bis sehr guten Ausbeuten (40–95 %) sowie hohen Enantio- (89–98 % ee) und Diasteroselektivitäten (>95 % de) hergestellt.

Ohne Chromatographie-Schritte liefert die Synthese von „Oligosalen“ eine Mischung aus Dimeren, Trimeren und Tetrameren in hoher Ausbeute (siehe Bild). Katalysatorsysteme auf der Basis dieses Oligosalens zeigen eine bemerkenswerte Aktivität und Selektivität bei der asymmetrischen Ringöffnung von Epoxiden mit zum Teil mehr als 100 000 Katalysezyklen.

Prepared by a high yield, chromatography-free route, “oligosalen” exists as a mixture of dimer, trimer, and tetramer (see picture). Derived catalyst systems display remarkable activity and selectivity in the asymmetric ring-opening of epoxides, with turnover numbers exceeding 100 000 in some cases.

Straightforward access to useful synthetic intermediates is provided by this new method. Simple, α,β-unsaturated aldehydes are excellent substrates in the hetero-Diels–Alder reaction with inverse electron demand, catalyzed by Cr^III–Schiff base complexes (see scheme; R¹, R²=alkyl or aryl) in the presence of 4-Å molecular sieves and no solvent. The resulting dihydropyrans are obtained in high enantio- (89–98 % ee) and diastereoselectivity (>95 % de) and yield (40–95 %).

Keeping the CO pressure down is a crucial, practical feature of the new methodology for the carbonylation of terminal epoxides. β-Hydroxy morpholinyl amides are generated directly in optically pure form [Eq. (1)], and these building blocks can be applied in a variety of acyl transfer reactions. A useful illustration is provided in the concise synthesis of δ-hydroxy-β-ketoesters, key intermediates for the preparation of the statin class of HMG-CoA reductase inhibitors.

This review provides a critical analysis of catalytic kinetic resolution reactions from a practical perspective, asking the question of when, if ever, is kinetic resolution the best option for the synthesis of an optically active target. A series of crucial conditions are identified, and it is postulated that if all of them are met, then indeed kinetic resolution can be highly practical. A variety of catalytic kinetic resolution processes are evaluated in the context of these criteria, with particular emphasis on catalyst availability, substrate scope, availability of the racemic substrate and of alternative methods for accessing enantiopure substrate or product, and key experimental considerations. It is found that several catalytic systems have been developed that offer almost unbeatable methods for the preparation of useful chiral building blocks.

Der bisher selektivste Proteinphosphatase-Inhibitor, Fostriecin, wurde auf hochkonvergente Weise aus chiralen Bausteinen synthetisiert (siehe Bild). Drei der vier Stereozentren wurden mit katalytischen Methoden eingeführt, wobei neue und praktische Varianten der asymmetrischen Hetero-Diels-Alder(HDA)-Reaktion und der hydrolytischen kinetischen Racematspaltung angewendet wurden.

The most selective protein phosphatase inhibitor identified to date, fostriecin was synthesized in a highly convergent manner by a chiral building block approach (see picture). Three of the four stereocenters were introduced by using catalytic methods, including novel and practical applications of asymmetric hetero-Diels–Alder (HDA) and hydrolytic kinetic resolution reactions.

New lead structures for olefin oxidation catalysts have been obtained from a combinatorial library of 5760 metal–ligand complexes (see the microscopy picture). Iron complexes led to clean epoxide product formation using H₂O₂ as the terminal oxidant. Parallel libraries were used to determine ligand features important for high catalytic activity and to identify enantioselective catalyst structures (see the Equation).

Neue Leitstrukturen für Olefinepoxidierungskatalysatoren wurden ausgehend von einer kombinatorischen Bibliothek aus 5760 harzgebundenen Metall-Ligand-Komplexen (siehe mikroskopische Aufnahme) erhalten. Bei Verwendung von H₂O₂ als Oxidationsmittel lieferten Eisenkomplexe glatt das Epoxidierungsprodukt. Parallel hergestellte Bibliotheken wurden verwendet, um die für eine hohe katalytische Aktivität der Komplexe erforderlichen Ligandeneigenschaften zu bestimmen und auch enantioselektive Katalysatoren aufzufinden (siehe Gleichung).

Selbst schwach nucleophile Diene reagieren mit einfachen Aldehyden unter Verwendung eines neuen Cr^III-Katalysators in einer Hetero-Diels-Alder-Reaktion [Gl. (1)]. Dabei werden Tetrahydropyrane, die bis zu drei stereogene Zentren enthalten, mit nahezu perfekter Diastereoselektivität und >90 % ee (99 % ee für das gezeigte Beispiel) erhalten. MS = Molekularsieb; TBAF = Tetrabutylammoniumfluorid; TBS = tert-Butyldimethylsilyl; TES = Triethylsilyl.

Mit exzellenter Regio-und Enantiokontrolle katalysieren [(salen)Co^III]-Komplexe die intramolekulare Cyclisierung von Epoxyalkoholen. Terminale Epoxyalkohole werden mit hoher endo-Selektivität enantioselektiv cyclisiert [Gl. (a)]. Die Reaktion von meso-Substraten führte in guten Ausbeuten zu neuartigen cyclischen und bicyclischen Ethern mit hoher Enantiomerenreinheit. TBME=tert-Butylmethylether.

Even moderately nucleophilic dienes react with simple aldehydes in the presence of a new Cr^III catalyst in a hetero-Diels–Alder reaction [Eq. (1)]. Tetrahydropyranyl products with up to three stereogenic centers are generated in near-perfect diastereoselectivities and with greater than 90 % ee (99 % ee for the example shown). TBAF=tetrabutylammonium fluoride; TBS=tert-butyldimethylsilyl; TES=triethylsilyl.

The intramolecular cyclization of epoxy alcohols was catalyzed with excellent regio- and enantiocontrol by a [Co^III(salen)] complex. High endo selectivity was observed for the enantioselective cyclization of terminal epoxy alcohols [Eq. (a)], while the reaction of meso substrates produced novel cyclic and bicyclic ethers in good yields and high enantiopurity. TBME=tert-butyl methyl ether.

Dramatic differences in biological activity as a result of different conformations are exhibited by diastereomeric cyclic peptides such as 1 (only one diastereoisomer is shown) containing the universal cell-recognition sequence Arg-Gly-Asp, which were synthesized on amino alcohol templates. The amino alcohols were prepared by enantioselective ring opening of polymer-bound epoxides, a reaction that exemplifies the usefulness of enantioselective catalysis in combinatorial synthesis.

Unterschiedliche biologische Aktivitäten weisen die diastereomeren, aus chiralen Aminoalkoholen synthetisierten cyclischen Peptide wie 1 (nur ein Diastereomer gezeigt) mit der universalen Zellerkennungssequenz Arg-Gly-Asp aufgrund verschiedener Konformationen auf. Die erforderlichen Aminoalkohole wurden aus polymergebunden Epoxiden durch enantioselektive Ringöffnung erhalten, was den Nutzen enantioselektiver Katalysereaktionen für die kombinatorische Synthese unterstreicht.

The relationship between catalyst structure and enantioselectivity in the asymmetric epoxidation of unfunctionalized olefins by a series of chiral Mn(sa1en) complexes (1 – 10) was examined. The X-ray structures of 5-coordinate complexes 5, 8, of 6-coordinate 9 ([6,6′= -tBu; 4,4 = -tBu]⁺ClO₄⁻), and 10 (6,6′= -tBu; 4,4′=-Br) were determined. Catalysts 1 – 9 were derived from (R,R)-1, 2 diaminocyclohexane and catalyst 10 from (S,S)-1,2-diphenylethylenediamine. Catalysts 1–9 differ in the stereoelectronic substitution of the ortho (6,6) and para (4,4) positions of the salicylidene moiety. A comparison between structures 5, 8, and 9 reveals that the ligand geometry around the metal center and the chiral diimine backbone remains remarkably constant in both five- and six-coordinate cyclohexanediamine-derived complexes; in contrast, the salicylidene regions of the complexes display a wide range of conformations. The asymmetric epoxidation of indene and 6-cyano-2,2-dimethylchromene with NaOCl catalyzed by complexes 1 – 10 was effected. Systematically increasing the steric bulk on the ortho and then the para position in the order 1 (6,6′ = -H; 4,4′ = -H),2(6,6′ = -CH3; 4,4′ = -CH3),3(6,6′=-tBu;4,4′=-H),4(6,6′=-tBu; 4,4′ =-CH3), 5 (6,6′=-tBu; 4,4′=-tBu), and 6 (6,6′=-tBu; 4,4′= -trityl), and electronically modifying the para substituents in 7 (6,6 = -tBu; 4,4 =-OMe) and 8 (6.6′ = -tBu; 4,4′=-OTIPS) resulted in enhanced enantioselectivities of the desired epoxides. The conformational variations observed in the solid state are likely to reflect accessible solution conformations and may help explain the high levels of stereoinduction obtained with these catalysts in the asymmetric epoxidation of unfunctionalized olefins.