Jeden Tag mutiert die DNA einer jeden Zelle im menschlichen Körper – sogar in Abwesenheit von Onkogenen oder extremer Strahlung – tausende Male. Viele dieser Mutationen würden zu Krebs und schließlich zum Tod führen. Um dem entgegenzuwirken, haben vielzellige Organismen ein effizientes Kontrollsystem mit dem Tumorsuppressorprotein p53 als dem zentralen Element entwickelt. Ein intaktes p53-Netzwerk gewährleistet, dass DNA-Schäden frühzeitig entdeckt und repariert werden. Die Bedeutung von p53 für die Prävention von Krebs wird dadurch deutlich, dass p53 in mehr als 50 % aller menschlichen Tumoren inaktiviert vorliegt. Aus diesem Grund ist p53 eines der am intensivsten untersuchten Proteine. Trotz der großen Anstrengungen, die unternommen wurden, um dieses Protein zu charakterisieren, sind seine Struktureigenschaften und komplexen Funktionen bisher nur teilweise aufgeklärt. Dieser Aufsatz behandelt vorrangig grundlegende Konzepte und jüngste Fortschritte für das Verständnis der Struktur und Regulierung von p53, unter besonderer Berücksichtigung neuer Therapieansätze.

Every single day, the DNA of each cell in the human body is mutated thousands of times, even in absence of oncogenes or extreme radiation. Many of these mutations could lead to cancer and, finally, death. To fight this, multicellular organisms have evolved an efficient control system with the tumor-suppressor protein p53 as the central element. An intact p53 network ensures that DNA damage is detected early on. The importance of p53 for preventing cancer is highlighted by the fact that p53 is inactivated in more than 50 % of all human tumors. Thus, for good reason, p53 is one of the most intensively studied proteins. Despite the great effort that has been made to characterize this protein, the complex function and the structural properties of p53 are still only partially known. This review highlights basic concepts and recent progress in understanding the structure and regulation of p53, focusing on emerging new mechanistic and therapeutic concepts.

Proteine sind lineare Polymere, die von den Ribosomen aus aktivierten Aminosäuren synthetisiert werden. Das Produkt dieses Biosyntheseprozesses ist eine Polypeptidkette, die anschließend in ihre individuelle dreidimensionale Struktur falten muss, die sie zur Ausübung ihrer zellulären Funktion befähigt. Christian Anfinsen konnte zeigen, dass dieser Faltungsprozess keine zusätzlichen Faktoren und keine Energiezufuhr benötigt und somit autonom ist. Im Jahre 1972 wurde ihm für diese Leistung der Nobelpreis für Chemie zuerkannt. Ausgehend von In-vitro-Experimenten mit gereinigten Proteinen glaubte man lange, dass sich auch in der lebenden Zelle die richtige Raumstruktur spontan bildet, sobald die neu synthetisierte Proteinkette das Ribosom verlässt. Darüber hinaus dachte man, dass Proteine ihre gefaltete (native) Konformation beibehalten, bis sie schließlich von speziellen Enzymen abgebaut werden. In den letzten zehn Jahren hat sich diese Sichtweise der zellulären Proteinfaltung stark geändert. Heute weiß man, dass eine Zelle über komplexe und hoch entwickelte Proteinmaschinen verfügt, die die Proteinfaltung unterstützen und die strukturelle Integrität von Proteinen unter Bedingungen aufrechterhalten, unter denen diese zu entfalten und zu aggregieren drohen. Diese Proteinmaschinen bezeichnet man als molekulare Chaperone, da sie, wie ihre menschlichen Pendants, unerwünschte Kontakte zwischen ihren „Schützlingen“ verhindern. In diesem Aufsatz sollen die wichtigsten Eigenschaften dieser Klasse von Proteinen vorgestellt und an ausgewählten Beispielen die Struktur-Funktions-Beziehungen sowie die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen erläutert werden.

Proteins are linear polymers synthesized by ribosomes from activated amino acids. The product of this biosynthetic process is a polypeptide chain, which has to adopt the unique three-dimensional structure required for its function in the cell. In 1972, Christian Anfinsen was awarded the Nobel Prize for Chemistry for showing that this folding process is autonomous in that it does not require any additional factors or input of energy. Based on in vitro experiments with purified proteins, it was suggested that the correct three-dimensional structure can form spontaneously in vivo once the newly synthesized protein leaves the ribosome. Furthermore, proteins were assumed to maintain their native conformation until they were degraded by specific enzymes. In the last decade this view of cellular protein folding has changed considerably. It has become clear that a complicated and sophisticated machinery of proteins exists which assists protein folding and allows the functional state of proteins to be maintained under conditions in which they would normally unfold and aggregate. These proteins are collectively called molecular chaperones, because, like their human counterparts, they prevent unwanted interactions between their immature clients. In this review, we discuss the principal features of this peculiar class of proteins, their structure–function relationships, and the underlying molecular mechanisms.