Abstract

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Die lange vernachlässigte Fähigkeit von Isoxazolen, α-Kationen extrem gut zu stabilisieren, wird genutzt, um angulare Substituenten, wie sie in Polyketid-abgeleiteten polycyclischen Naturstoffen, z. B. 1, gefunden werden, gezielt einzuführen. In einem zweistufigen Prozess schließt sich an die stereoselektive Addition eines Nucleophils an das Ketol 2 eine regio- und stereospezifische Pinakol-Umlagerung an. Bn=Benzyl; R=Allyl, Aryl, Heteroaryl, Vinyl.

Underappreciated and neglected, isoxazoles are extremely good at stabilizing α cations. This ability is exploited in a method for the stereocontrolled introduction of angular substituents as found in polyketide-derived polycyclic natural products, such as 1. In a two-step process, the stereoselective addition of a nucleophile to the ketol 2 is followed by a regio- and stereospecific pinacol rearrangement. Bn=benzyl; R=allyl, aryl, heteroaryl, vinyl.

A general approach to the regio- and stereoselective total synthesis of the benanomicin-pradimicin antibiotics (BpAs) is described. Construction of the aglycon has been achieved by 1) the diastereoselective ring-opening of a biaryl lactone by using (R)-valinol as a chiral nucleophile and 2) the stereocontrolled semi-pinacol cyclization of the aldehyde acetal by using SmI₂ in the presence of BF₃⋅OEt₂ and a proton source to afford the ABCD tetracyclic monoprotected diol. This strategy enabled us to control the two stereogenic sites in the B ring (C-5 and C-6) and the regioselective introduction of the carbohydrate moiety. The ABCD tetracycle could serve as an ideal platform for the divergent access to various BpAs. The amino acid (D-alanine) was introduced onto the ABCD tetracycle. Glycosylation was promoted by the combination of Cp₂HfCl₂ and AgOTf (1:2 ratio). Construction of the E ring followed by deprotection completed the first total synthesis of benanomicin A (2 a), benanomicin B (2 b), and pradimicin A (1 a). The route is flexible enough to allow the synthesis of other congeners differing in their amino acid and carbohydrate moieties.

Twice expanded: Substituted naphthols were prepared in a novel synthetic route starting from alkenyl benzocyclobutenol derivatives. The conversion includes two successive ring-enlargement processes (ABC; see scheme). The halonium ion (X⁺) induces expansion of the four-membered ring to a five-membered ring, and SmI₂ promotes the expansion of the five-membered ring to the six-membered ring with concomitant elimination of ROSmI₂.

Links eine und rechts eine Arincycloaddition gelingt an Bis(sulfonyloxy)diiodbenzolderivaten I, einem Syntheseäquivalent von 3-Alkoxy-1,4-benzdiin II. Dabei verlaufen die Arinerzeugung durch selektiven Halogen-Lithium-Austausch in I und die Cycloadditionen mit den beiden Arinophilen 1 und 2 als Tandemreaktionen, sodass hoch funktionalisierte Bis-Cycloaddukte schnell zugänglich sind.

Zweimal erweitert: Substituierte Naphthole entstehen auf einer neuartigen Syntheseroute ausgehend von Alkenylbenzocyclobutenolen. Die Umwandlung schließt zwei Ringerweiterungsschritte ein (ABC; siehe Schema): Ein Halogenkation (X⁺) löst die Aufweitung des Vierrings zum Fünfring aus, und SmI₂ überführt diesen Fünfring unter Abspaltung von ROSmI₂ in den Sechsring.

Und so schließt sich der Kreis: Bei der katalytischen asymmetrischen Benzoin-Cyclisierung einer Vielfalt von Ketoaldehyden mit chiralen Triazoliumsalzen wie 1 (siehe Schema) entstehen die Cyclisierungsprodukte in hohen Ausbeuten und mit ausgezeichneten Enantioselektivitäten.

Double up: Dual cycloadditions of benzynes are demonstrated from bis(sulfonyloxy)diiodobenzene I, which can be viewed as a synthetic equivalent of 3-alkoxy-1,4-benzdiyne II. Importantly, selective halogen–lithium exchange of I enables the tandem generation of benzynes and dual cycloadditions with arynophiles 1 and 2, thus allowing the rapid construction of various highly functionalized bis-cycloadducts.

Fully controlled total synthesis of benanomicin B was achieved by exploiting two key steps: a stereocontrolled ring-opening of a lactone (see scheme, step A), and a semipinacol cyclization of an acetal-aldehyde derivative discriminating the two hydroxy groups of the pseudo-C₂-symmetric 1,2-diol moiety (step B).

Vollständig kontrolliert gelang die Totalsynthese von Benanomicin B mithilfe zweier Schlüsselschritte: der stereokontrollierten Ringöffnung eines Lactons (Schritt A im Schema) und der Semipinacolcyclisierung eines Acetal-Aldehyd-Derivats, die zur Unterscheidung der beiden OH-Gruppen der pseudo-C₂-symmetrischen 1,2-Dioleinheit führt (Schritt B).

The scope and limitations of intramolecular benzoin-forming reactions of aldehydes and ketones catalyzed by the combination of a thiazolium salt and a base are described. After optimization of the reaction conditions, five- and six-membered cyclic acyloins were obtained in good to excellent yields and competing reactions such as intramolecular aldol reactions were suppressed. The analogous closure of seven-membered rings proved difficult.

Rapid access to the tetracyclic core of TAN-1085 (1) was possible by exploiting three efficient processes: a tandem electrocyclic reaction (A), a pinacol cyclization (B), and a regioselective monobenzoylation of a 1,2-diol (C), which allowed the first total synthesis of 1.

Einen schnellen Zugang zum tetracyclischen Gerüst von TAN-1085 (1) eröffnete die Nutzung dreier effizienter Prozesse: einer Tandem-Elektrocyclisierung (A), einer Pinakolcyclisierung (B) und einer regioselektiven Monobenzoylierung eines 1,2-Diols (C). Auf diesem Weg gelang die erste Totalsynthese von 1.

A facile, divergent access to highly oxygenated benzocyclobutene derivatives was developed via the regioselective [2+2] cycloaddition of α-alkoxybenzynes and ketene silyl acetals. The cycloadducts could be converted to selectively protected alkoxybenzocyclobutenediones, an attractive class of compounds for the synthesis of polyaromatic compounds. As one possible application, divergent access to a regioisomer pair of sulfonylphthalides for the Hauser approach to polyaromatic compounds is described.

Zwei hervorstechende Merkmale – die Stereoselektivität, mit der ausschließlich das trans-Diol gebildet wird, und die Stereospezifität, durch die (bei einem konfigurationsstabilen Biphenyl) die axiale Chiralität auf zwei Stereozentren des Produkts übertragen wird – sind charakteristisch für die Pinakolcyclisierung von 2,2′-Biaryldicarbaldehyden (siehe Reaktionsschema). Der dadurch erleichterte Zugang zu 9,10-Dihydrophenanthren-9,10-diolen führte zur Synthese des enantiomerenreinen C₂-symmetrischen Diols 1, was für die asymmetrische Synthese von Bedeutung sein könnte.

Eine Benzo[a]naphthacenchinoneinheit, eine Aminosäure und ein Disaccharid sind die Grundbausteine der Pradimicin/Benanomicin-Antibiotika 1 (R¹ = Disaccharid), einer Naturstoffklasse mit beträchtlicher antimykotischer und Anti-HIV-Wirkung. Für das gemeinsame Aglycon dieser Verbindungen, Pradimicinon (Benanomicinon) 1 (R¹ = H), gelang jetzt die erste Totalsynthese, die auf der Chiralitätsübertragung bei der Pinakolcyclisierung von 2,2′-Biaryldicarbaldehyden beruht.

A benzo[a]naphthacenequinone core, an amino acid, and a disaccharide are the constituents of pradimicin–benanomicin antibiotics 1 (R¹=disaccharide), a class of natural products with significant antifungal and anti-HIV activities. The first total synthesis of pradimicinone (benanomicinone, 1; R¹=H), the common aglycon of this class of natural products, has now been achieved based on the transmission of chirality during the pinacol cyclization of 2,2′-biaryldicarbaldehydes.

Two salient features—the stereoselectivity to give only the trans-diol, and the stereospecificity to transmit the axial chirality (in case the starting biphenyl is configurationally stable) onto two stereogenic centers of the product—characterize the pinacol cyclization of 2,2′-biaryldicarbaldehydes (see reaction). The accessibility of trans-9,10-dihydrophenanthrene-9,10-diols provides the new enantiopure C₂-symmetric diol 1, which shows potential utility in asymmetric synthesis.