The cover picture shows portraits of Otto Diels (top left) and Kurt Alder together with the original Diels–Alder reaction between cyclopentadiene and p-quinone. Also illustrated are the key Diels–Alder reactions that enabled the total synthesis of prostaglandins and taxol as they were carried out by the research groups of Corey and Nicolaou, respectively. This year marks the centennial anniversary of Alder's birth—and this date will be celebrated at Alder's University, the Universität Köln, by a symposium on the 27th May—while last year was the 125th anniversary of the birth of Diels and next year will signify the 75th anniversary of the first publication of Diels and Alder on the reaction of 1,3-dienes with olefins. The Diels–Alder reaction, as it has become known, is without doubt one of the most important reaction of organic syntheses, and thus it is a bonanza that Corey and Nicolaou et al. have written appropriate reviews, which can be found on pp. 1650–1667 and 1668–1698, respectively.

One hundred years after the birth of Kurt Alder and seventy-five years after the discovery of his famous reaction, one of the most important and fascinating transformations in chemistry, research on that process continues to surprise, excite, delight, and inform the chemical community. This article is based on presentations given first at the University of Cologne, Germany (Kurt Alder lecture, 1992), then at the Roger Adams Award Symposium (1993), and later at the Bürgenstock Conference of 2001, and describes research by our group on the development and understanding of enantioselective versions of the Diels–Alder reactions. The elements of this review include 1) development of new chiral Lewis acid catalysts for highly enantioselective (>25:1) [4+2] cycloadditions; 2) the fine mechanistic details and pre-transition-state assemblies of these reactions; 3) the fundamental understanding of catalytic activity and enantioselectivity for highly enantioselective Diels–Alder processes; and 4) applications to the synthesis of complex molecules. The range and power of the Diels–Alder reaction have steadily increased over seven decades. The end of this remarkable development is not in sight, a high compliment to this field of Science and to its great inventor.

Das Titelbild zeigt Portraits von Otto Diels (links oben) und Kurt Alder zusammen mit der Original-Diels-Alder-Reaktion von Cyclopentadien mit p-Chinon. Zusätzlich sind die Diels-Alder-Reaktionen abgebildet, die Schlüsselschritte der Totalsynthesen der Prostaglandine und von Taxol waren, wie sie von Corey et al. bzw. Nicolaou et al. durchgeführt wurden. Entworfen wurde das Titelbild von Robbin Echon und Scott Snyder, beide am Scripps Research Institut in La Jolla, Kalifornien. Dieses Jahr jährt sich Alders Geburtstag zum hundertsten Mal – und dieses Datum wird an Alders Wirkungsstätte, der Universität Köln, mit einem Symposium am 27. Mai gefeiert –, letztes Jahr wäre Diels 125 Jahre alt geworden, und ins nächste Jahr fällt das 75. Jubiläum der ersten Publikation von Diels und Alder über die Reaktion von 1,3-Dienen mit Olefinen. Die Diels-Alder-Reaktion, wie sie bald genannt wurde, zählt sicherlich zu den allerwichtigsten Reaktionen der organischen Synthese, und es ist deshalb ein Glücksfall, dass E. J. Corey und K. C. Nicolaou et al. passende Übersichtsartikel schrieben, die sich auf den Seiten 1724–1741 bzw. 1742–1773 finden.

Einhundert Jahre nach der Geburt von Kurt Alder und fünfundsiebzig Jahre nach der Entdeckung seiner berühmten Reaktion, einer der bedeutendsten und faszinierendsten Umwandlungen in der Chemie, ist die Forschung auf diesem Gebiet für Chemiker in der ganzen Welt noch immer überraschend, spannend, begeisternd und informativ. Dieser Aufsatz beruht auf Vorträgen, die an der Universität zu Köln (Kurt-Alder-Vortrag, 1992), beim Roger-Adams-Award-Symposium 1993 und anlässlich der Bürgenstock-Konferenz 2001 gehalten wurden. Er beschreibt die Forschung unserer Arbeitsgruppe in Harvard über die Entwicklung und das Verständnis enantioselektiver Varianten von Diels-Alder-Reaktionen und umfasst 1) die Entwicklung neuer chiraler Lewis-Säure-Katalysatoren für hoch enantioselektive (>25:1 Enantioselektivität) [4+2]-Cycloadditionen, 2) mechanistische Einzelheiten und Anordnungen in frühen Übergangszuständen dieser Reaktionen, 3) den fundamentalen Einblick in die katalytische Aktivität und Enantioselektion bei hoch enantioselektiven Diels-Alder-Reaktionen und 4) Anwendungen für die Synthese komplexer Moleküle. Der Anwendungsbereich und die Leistungsfähigkeit der Diels-Alder-Reaktion haben über sieben Jahrzehnte stetig zugenommen, und ein Ende dieser bemerkenswerten Entwicklung ist nicht in Sicht – eine hohe Anerkennung für dieses Gebiet der Wissenschaft und ihren großen Erfinder.

Either amprenavir (1) or its C(2) diastereomer can be synthesized in a simple way by the use of a nitroaldol reaction carried out in the presence of one or the other of the two ammonium ions 2. The 1,3-diamino-2-hydroxypropyl structural element of 1 is also found in many other peptidomimetics and HIV protease inhibitors. Described here is a new strategy for possible application to direct and stereocontrolled synthesis of such compounds.

DieeinfachstedenkbareMethodezurHerstellungvono-Azaxylylenen, die baseninduzierte Eliminierung von Chlorwasserstoff aus Amid- oder Sulfonamidderivaten von o-(Chlormethyl)anilin, war bisher nicht beschrieben worden. Diese vielseitige Methode eröffnet einen einfachen und stereoselektiven Zugang zu polycyclischen Hydrochinolinderivaten, wie in Gleichung (1) an einem Beispiel gezeigt ist.

Wahlweise Amprenavir 1 oder sein C(2)-Diastereomer lassen sich sehr einfach herstellen, wenn die Nitroaldolreaktion in Gegenwart eines der beiden Ammonium-Ionen 2 durchgeführt wird. Das Strukturelement 1,3-Diamino-2-hydroxypropyl von 1 liegt in vielen Peptidmimetika und HIV-Protease-Inhibitoren vor. Die hier vorgestellte neue Strategie sollte daher auch für die direkte und stereokontrollierte Synthese solcher Verbindungen nützlich sein.

Surprisingly, thesimplestmethodpossibleforo-azaxylyleneproduction, base-induced elimination of hydrogen chloride from amide or sulfonamide derivatives of o-(chloromethyl)aniline, has never been reported. This powerful approach provides easy and stereoselective access to polycyclic hydroquinolines, as shown for an example in Equation (1).

Ein selektiver, irreversibler Proteasom-Inhibitor ist Lactacystin 1, das daher ein wichtiges Werkzeug in der Zellbiologie geworden ist. Eine effiziente und direkte enantioselektive Synthese von Lactacystin verläuft über die unten dargestellten Zwischenprodukte. Dieser Ansatz eröffnet erstmals auch einen einfachen Zugang zu Analoga von Lactacystin, bei denen der Isopropylsubstituent durch andere lipophile Gruppen ersetzt ist. PMB=p-Methoxybenzyl.

A selective, irreversible inhibitor of proteasome function, lactacystin (1) is an important experimental tool in cell biology. An efficient and direct enantioselective synthesis of lactacystin proceeds via the intermediates shown below. This process allows for the first time easy access to analogues of lactacystin in which the isopropyl substituent is replaced by other lipophilic groups. PMB=p-methoxybenzyl.

Eine hohe Enantioselektivität kann in der durch komplexe chirale Oxazaborolidine katalysierten Reduktion von Ketonen erreicht werden. Der Katalysator aktiviert im Übergangszustand die beiden Reaktanten und hält sie in enger Nachbarschaft zueinander (siehe Schema unten).

Die Kupplung zwischen einem Sulfon- und einem Acylsilanfragment (siehe unten) bildet den ersten Schritt der außergewöhnlich kurzen, ersten Totalsynthesen zweier chiraler hexacyclischer Kohlenwasserstoffe, die aus dem aus dem Eozän stammenden Messel-Schiefer (Deutschland) isoliert wurden. Ebenso wie bei diesem Schritt kommt auch beim folgenden eine leistungsfähige Synthesetaktik zum Einsatz: die Polycyclisierung des zunächst gebildeten chiralen, mehrfach ungesättigten Oxirans. TBS = tBuMe₂Si.

Scheinbar wie durch Magie können komplexe chirale Moleküle mit quartären Stereozentren aus achiralen Bausteinen zusammengesetzt werden, indem eine Vielzahl neuer und effektiver katalytischer asymmetrischer Reaktionen angewendet wird. Die unten gezeigte Reaktionsfolge gibt ein Beispiel.

High enantioselectivity can be achieved when chiral oxazaborolidines are used as catalysts in the reduction of ketones by borane. In the transition state on the way to the complex chiral compounds, the two reactants are activated and held in close proximity by the catalyst, as shown below.

Coupling between a sulfone and an acylsilane fragment (see below) constitutes the first step in the exceptionally short total syntheses of two chiral hexacyclic hydrocarbons isolated from Eocene Messel shale (Germany). Like the first step, subsequent steps also employ a powerful synthetic tactic: polycyclization of a specially constructed chiral, multiply unsaturated oxirane. TBS=tBuMe₂Si.

A long-standing challenge to synthesis can now be met through the use of new and powerful catalytic asymmetric reactions for the assembly of complex chiral molecules with quaternary stereocenters from achiral building blocks. The reaction sequence shown below is just one example discussed in this review.